T2D是长期高血糖、胰岛素抵抗（IR）和胰腺β细胞衰竭的临床后果。不同的潜在机制有助于T2D的发病机制，包括营养感应和毒性、β细胞功能障碍和炎症等。尽管存在公认的生活方式和环境风险因素，但这些疾病与最终导致T2D的潜在致病过程之间的关系在个体间存在高度差异，对预测T2D和相关心血管并发症具有挑战性。

与较高水平的支链氨基酸（BCAAs）相关的遗传变异（包括调控支链酮酸脱氢酶复合物的几种变异）与未来的T2D风险相关。除了BCAAs代谢，通过大型人体研究中循环代谢物的分析，还发现了与T2D发展相关的多种其他代谢途径（见中心插图），包括BCAA-相关代谢物（谷氨酸，α-酮戊二酸，β-氨基异丁酸，短链酰基鸟嘌呤）以及T2D风险的非典型途径（如嘌呤代谢和一氧化氮代谢）。最后，在胰岛素抵抗（IR）和T2D风险较高的个体中发现了脂质代谢异常。人类代谢组学在发现新生物学方面的一个独特优势是能够表征10²到10³种循环分析物（其中一些具有未知的治疗效果），测量其与表型和遗传途径的关联，并提供一些关于因果关系和机制的推断。

与T2D相关的蛋白的识别为预防和治疗提供了多个靶点，将T2D与下游心血管疾病（CVD）风险联系起来。炎症信号分子已被发现与T2D风险有关，包括白细胞介素（IL）-6（一种与胰岛素受体信号中断和肥胖增加有关的脂肪因子）、循环IL-18（参与干扰素-γ的合成）和IL-1受体拮抗剂（参与IL-1b反应的反调节）。在大型队列研究中，纤溶酶原激活物抑制剂-1和组织纤溶酶原激活物（两者都涉及心血管风险）也与T2D有关。除了炎症的核心蛋白质外，典型的代谢激素似乎也与T2D和CVD有关：低水平的脂联素已被证实与T2D和下游CVD有关。胎球蛋白A和抵抗素与胰岛素抵抗或糖尿病有关。直接影响这些蛋白质信号传导或通过“抗炎”生活方式间接影响其水平的干预也与降低T2D或CVD风险有关。蛋白生物标志物领域的早期研究成果为将蛋白质组学与其他表型和组学方法相结合分析T2D病理生理学提供了重要的基础。

T2D的中枢机制直接或间接地调节许多组织的转录，包括营养感应和炎症途径。人类基因表达的研究对于阐明转录对T2D的影响至关重要。对人类皮下和内脏脂肪组织基因表达的分析表明，基因表达的改变是T2D发病的重要原因，包括相对于内脏脂肪的瘦素、脂肪蛋白酶和脂联素。对人体循环T2D的研究显示了一致的结果，基因表达上调代表了代谢和炎症途径。

肠道微生物组在人体代谢、营养物质的吸收和分解、肠道屏障功能和免疫调节中发挥着至关重要的作用。人类研究进一步确定了肠道微生物组与T2D、肥胖和代谢紊乱之间的关联，数百项主要相关研究记录了这些关联（见中心插图）。尽管结果各不相同，但总体而言，微生物类群的高多样性、基因丰富度和稳定的“功能核心”（携带宿主生物学功能核心基因的微生物物种）确定了更健康的肠道微生物组。虽然普遍的微生物多样性是健康微生物组的标志，但微生物特异性代谢可能在T2D发病机制中发挥独特的机制作用。微生物组衍生的代谢物也与T2D有关。

尽管疾病易感性的“分子”生物标志物作为T2D风险评估和改良的潜在生物标志物有着良好的结果（见中心插图），但仍有几个重要问题需要验证（见表1）。首先，建立这些标志物的能力，以改善标准危险因素以外的临床风险分层是至关重要的。此外，随着发现生物标志物的高通量技术和数据集成统计方法的发展，研究人员将能够评估包含多层分子信息（如代谢物、转录物、蛋白质）的多标志物评分的预测能力。

在人类研究中，快速查询与T2D病理生物学相关的遗传、宏基因组、转录组、蛋白质组和代谢标志物的能力，使研究人员对T2D发病机制和潜在的治疗靶点有了前所未有的了解。随着越来越多的基于人群的努力，基因组学、“深层”表型和非靶向生物标志物发现方法的整合，可能有助于发现与T2D潜在相关的途径。这些技术在代谢干预（包括精确的饮食方法）、随机临床治疗试验（如SGLT2抑制）和高危人群中的应用，可能进一步识别对风险评估和机制重要的途径和生物标志物。最终，利用人类研究的独特资源和深入的机制研究的科学合作可能会引入关于CVD和T2D风险的新思维方式，从而影响个人护理。

参考文献

Nayor M, Shah SH, Murthy V, et al. Molecular Aspects of Lifestyle and Environmental Effects in Patients With Diabetes: JACC Focus Seminar. J Am Coll Cardiol. 2021 Aug 3; 78(5): 481-495.