导言：
基因测序技术的发展使人们对各种肾病背后的致病分子机制有了更深入的了解，遗传学研究的结果越来越多地用于指导多种肾病的临床管理，使医生可以有针对性的对患者进行疾病监测、治疗选择和家族遗传咨询。遗传分析被证实在儿科肾病，如先天性肾脏和泌尿系统畸形（CAKUT），以及激素抵抗型肾病综合征的诊断中具有良好的应用价值。初步研究表明，基因检测在成人肾病患者中也可以提供类似的诊断帮助。要达到遗传学诊断的目的，首先需要根据患者的临床表型，以及与疑似肾病相关的候选基因数目选择合适的检测内容。全基因组测序相较于基因组合检测具有更高的诊断灵敏度，但如何从生成的大量数据中准确识别那些能够解释临床表型的变异和次要发现（secondary findings）仍存在巨大挑战。为了使精准医学更好的运用到肾病的诊断治疗中，必须解决肾病基因检测伴随而来的许多技术、医师教育和伦理等问题1。
慢性肾病的患病率呈逐年上升的趋势，全球一般人群患病率已超过10%，我国慢性肾病的患病率为10.8%，约有1.195亿名患者2。慢性肾病发病较隐匿，常伴有心血管等多种并发症，不同病种之间的临床表型存在重叠，使疾病的认知率、诊断率、治疗率均处于较低水平。研究发现，慢性肾病的发病与多种遗传因素相关，遗传性肾病约占成人终末期肾病（ESRD）的10%，儿科肾病的70%。该类疾病是由基因突变导致的，具有很高的遗传比率，会伴随基因在家族中广泛传递，极大地威胁着整个家族的身体健康。遗传性肾病根据致病基因数目的不同，分为单基因病（即单个基因突变足以导致疾病的发生），以及多基因病（即两个及以上致病基因的累积效应导致疾病的发生）。单基因病又可根据遗传方式分为显性遗传和隐性遗传，隐性遗传病具有很高的基因-表型相关性，该类疾病的症状通常在产前、儿童期或青少年期就显现出来；显性遗传病的症状通常在成年后才表现出来，而且很多显性遗传病由于外显率不全的问题使其基因-表型之间的相关性不像隐性遗传病那么强3。
目前遗传性肾病当中研究最多的是成人多囊肾。多囊肾（Polycystic kidney disease, PKD）是指双肾多个肾小管节段或（和）肾小球囊进行性扩张，形成多个液性囊肿，并最终导致不同程度肾功能损伤的一类较常见的遗传性肾病。多囊肾病根据遗传方式可分为常染色体显性遗传型多囊肾病（ADPKD）和常染色体隐性遗传型多囊肾病(ARPKD)。ADPKD是最常见的单基因遗传性肾病，发病率为1/400-1/1000；ARPKD较少见，发病率约为1/20000，多发于围产期胎儿、新生儿和婴儿，青少年亦可发病，患者多在婴幼儿期夭折。研究表明，ADPKD的致病基因是位于染色体16p13.3上的PKD1和位于染色体4q22.1上的PKD2，分别编码多囊蛋白1和多囊蛋白2，共同表达于肾脏上皮细胞初级纤毛上。多囊蛋白1和多囊蛋白2相互作用形成受体通道复合物，在调控肾脏上皮细胞增殖、分化和迁移，维持正常肾小管形态发生和分化方面起作用。PKD1或PKD2基因上的突变，使其编码的多囊蛋白的结构和功能异常，进而引起肾小管细胞内信号转导异常，肾小管形态改变，导致多囊肾病。ARPKD的致病基因是位于染色体6p12.3-p12.2上的PKHD1，编码肌纤维蛋白。ARPKD发生于成人，临床上与ADPKD很难鉴别，可行肝脏超声和肝活检，并结合基因检测来确定诊断4,5。
近年来，随着人类基因组计划的完成，基因测序技术应用于疾病诊断方面取得了显著的成效，这反映了临床医学中遗传病研究方式的转变。对于疑似遗传性肾病个体的传统诊断方法包括临床初诊，复杂的和/或侵入性检查（如肾活检或生化检测），以确定最可能的病因。现在，高通量测序技术的日益成熟以及测序成本的降低，使其可以广泛应用到临床诊断和研究当中，从而帮助患者准确快速的找到致病突变。
肾病患者的遗传诊断首先是对其病史、临床表型及其他相关资料(如生化、影像学及组织病理学结果)进行总结。这些表型可用于指导选择基因检测的模式。对于那些具有遗传异质性、临床表型不明确，或使用目标基因检测（如Sanger或二代目标基因组合测序）而无明确结果的患者，可以运用更为广泛的检测方法，如全外显子组测序（WES），检测所有编码区域的变异；全基因组测序(WGS)：检测所有编码和非编码区域的变异，临床变异结果的判读需依据指南共识6-11。这个识别与患者表型相关的基因变异的过程，优先选择的变异是基于此前报道过的与疾病相关的变异，以及与患病率和发病机制相符合的变异，并评估遗传结果与临床表型的一致性。对于那些被认为具有临床诊断性的结果，若患者选择接受，则将包括次要发现（secondary finding）的检测结果返回给患者本人，用于告知预后和指导个性化治疗，包括有针对性地进行疾病监测、治疗选择、推荐相关临床检测和家族遗传咨询。
继本篇之后，新年伊始，Ali G. Gharavi领导的研究团队再传佳作，在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇关于 “外显子测序在肾病诊断中的应用”的雄文12。该项研究通过对3315名患有不同类型慢性肾病的患者进行全外显子组测序，在307名患者中发现了具有诊断意义的变异。其研究结果进一步支持了基因测序技术在不同类别肾病个体化诊断和管理中的作用，并指出基因检测有望指导患者参与相关临床试验和靶向治疗。
安塞斯生物遗传性肾病基因检测项目
01
检测意义
· 对遗传性肾病患者进行早期诊断和鉴别诊断，通过生活方式干预和预防性治疗，降低终末期肾病发生的风险；
· 对确定有遗传性肾病风险的家族成员进行早期筛查；
·可指导遗传性肾病患者进行生殖选择，通过早期孕检或移植前胚胎诊断等方法，避免下一代患病的风险。
02
适用人群
·临床上疑似遗传性肾病的患者；
·具有肾病家族史的高风险人群；
·对于已检测到明确致病基因突变的患者的高危亲属，建议进行该特定致病变异位点的筛查。
03
检测内容
项目分为：
1. 遗传性肾小球疾病基因组合检测：检测涵盖Alport综合征、局灶性节段性肾小球硬化症、Pierson 综合征等相关44个致病基因的检测。
2. 遗传性肾小管和代谢性疾病基因组合检测：涵盖肾小管酸中毒、Bartter综合征、假性醛固酮减少症、肾源性尿崩症等相关86个致病基因的检测。
3. 肾脏和泌尿系统的先天性畸形基因组合检测：检测涵盖肾缺如及肾发育不全、原发性膀胱输尿管返流、肾小管发育不全等相关49个致病基因的检测。
4. 肾石病基因组合检测：检测涵盖胱氨酸尿症、原发性高草酸尿症、Dent、黄嘌呤尿等相关38个致病基因的检测。
5. 肾脏纤毛病基因组合检测：检测涵盖多囊肾、肾消耗病、髓质囊性肾病、口-面-指综合征等相关85个致病基因的检测。
6. 系统性红斑狼疮肾炎基因组合检测：检测涵盖31个与系统性红斑狼疮肾炎相关致病基因的检测。
7. 补体缺乏基因组合检测：检测涵盖24个与补体缺乏相关致病基因的检测。
8. 肾病全外显子组检测：检测覆盖人类约20000个基因的外显子编码区的检测。
04
样本类型
外周血（EDTA管、不少于4mL）
参考文献：
1. Groopman EE, Rasouly HM, GharaviAG. Genomicmedicine for kidney disease. Nat Rev Nephrol, 2018, 14(2): 83-104.
2. Luxia Zhang, Fang Wang, Li Wang, et al. Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey. Lancet, 2012, 379: 815-822.
3. Hidebrandt F. Genetic kidney diseases. Lancet, 2010, 375: 1287-1295.
4. Soroka S, et al. Updated Canadian Expert Consensus on Assessing Risk of Disease Progression and Pharmacological Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. Can J Kidney Health Dis. 2018; 5: 1-15.
5. Guay-Woodford LM, et al. Consensus Expert Recommendations for the Diagnosis and Management of Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease: Report of an International Conference. J Pediatr. 2014; 165(3): 611-617.
6. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med, 2015, 17(5): 405-424.
7. Abou Tayoun AN, Pesaran T, DiStefano MT, et al. Recommendations for interpreting the loss of function PVS1 ACMG/AMP variant criterion. Hum Mutat, 2018, 39(11): 1517-1524.
8. Jarvik GP, Browning BL. Consideration of Cosegregation in the pathogenicity classification of genomic variants. Am J Hum Genet, 2016, 98(6): 1077-1081.
9. Gelb BD1, Cavé H2, Dillon MW, et al. ClinGen's RASopathy Expert Panel consensus methods for variant interpretation. Genet Med, 2018, 20(11):1334-1345.
10. Kalia SS, Adelman K, Bale SJ, et al. Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, 2016 update (ACMG SF v2.0): a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genet Med, 2017, 19(2):249-255.
11. Kelly MA, Caleshu C, Morales A, et al. Adaptation and validation of the ACMG/AMP variant classification framework for MYH7-associated inherited cardiomyopathies: recommendations by ClinGen’s Inherited Cardiomyopathy Expert Panel. Genet Med, 2018, 20(3): 351-359.
12. Groopman EE, Marase M, Cameron-Christie S, et al. Diagnostic Utility of Exome Sequencing for Kidney Disease. N Engl J Med, 2019,380(2): 142-151.
图/文：医学部
编辑：市场部
