致心律失常性右室心肌病（Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC）为常染色体显性遗传，其特征是以右心室为主的心肌细胞凋亡或坏死，并被脂肪和纤维结缔组织替代，也可同时或单独累及左心室。临床可发生心力衰竭、心律失常和心脏性猝死等恶性事件。在符合2010年ARVC临床诊断标准的2/3的患者中，携带的变异几乎都是PKP2基因截短变异（PKP2tv），其导致无义介导的mRNA降解（NMD），推断单倍剂量不足是其致病机制。ARVC具有不完全外显和表型多样性等特征。此外，在大规模群体测序项目中也发现了多个与ARVC相关的PKP2tv，并将其作为次要发现，支持了ARVC的遗传复杂性，而不仅仅是简单的单基因病。

UKB队列：在UK Biobank数据库中筛选携带PKP2tv的样本并评估其表型，确定有ARVC表型的样本和无明显ARVC症状的样本；

ARVC队列：系统地整理PubMed文献报道的ARVC和PKP2tv案例；

最后，比较两队列中PKP2tv的出现频次。

在UKB队列中有193名个体携带PKP2tv，仅3名（1.6%）个体的临床表现与ARVC一致，其余190名无明显ARVC症状。共鉴定出45个不同的PKP2tv，其中20个被报道过不止一次，其余25个是单例。超过10名个体中鉴定出5种不同的PKP2tv，且超过10名个体同时携带3种变异（c.2146-1G>c、p.Arg735*和Thr50Serf*61）。在ARVC队列有487名ARVC患者，其中有134名患者携带PKP2tv，53个变异被报道过不止一次，其余81个是单例。超过10名个体中鉴定出9种不同的PKP2tv，占总数的47%（如图1）。

图1. ARVC和UKB队列中的PKP2tv

注：在ARVC和UKB队列中，超过10名个体中鉴定出PKP2tv的位置，N=携带该变异的具体人数，以及携带该变异人数占总体变异人数的百分比。

有25个PKP2tv在ARVC和UKB队列都存在，分别占ARVC队列的45.0%（220/487）和UKB队列的82.6%（157/190）。除了p.Arg79*，其余24个变异的OR为0.047（95% CI，0.001-0.268；P=2.43×10−6)，均小于1（如图2）。这表明在其他个体中，大多数PKP2tv携带者不会出现ARVC的临床特征或确诊为ARVC。

图2. 在ARVC和UKB队列中鉴定出的PKP2tv的比值比（OR）

注：在ARVC和UKB队列中鉴定出的PKP2tv的次要等位基因频率的OR。虚线表示OR值为1，在这条线以上的变异通常与ARVC相关。

尽管PKP2tv似乎与ARVC明确相关，但它们在一般人群中也普遍存在。在ARVC患者和一般通人群中，PKP2tv是多次发生的且是相同的变异，似乎PKP2tv在一般人群中更为常见，但只有少数高危变异致病。尽管PKP2tv导致单倍剂量不足是一种可信的疾病机制，但ARVC可能有更复杂的致病因素，并非简单的孟德尔遗传。因此有必要更详细地了解PKP2tv如何结合相关的遗传和环境危险因素导致ARVC。