研究目的

LMNA相关的扩张型心肌病（LMNA-DCM）是一种严重的危及生命的疾病，而目前的医疗水平仍然有限。这项2期研究评估了口服选择性p38丝裂原激活蛋白激酶抑制剂ARRY-371797对LMNA-DCM患者的功能能力和心脏功能的影响。

研究方法

选择来自纽约心脏协会II-IIIA级的有心脏衰竭治疗背景的LMNA-DCM患者，令他们服用ARRY-371797，每天两次，每次100或400 mg，持续48周。主要目的是观察12周时6分钟步行测试距离相对于基准剂量的变化。次要目的包括6分钟步行测试距离随时间的变化、NT-proBNP（N末端前体脑利钠肽）浓度、左心室射血分数和堪萨斯城心肌病调查问卷的生活质量评分，将2个剂量组的数据合并。

研究结果

共纳入12例患者，基准剂量时6分钟步行测试距离中位数为314 m（最小值为246 m，最大值为412 m）。第12周时，6分钟步行测试距离相对于基准剂量的平均值（80% CI）增加了69 m（最小值为39 m，最大值为100 m，中位数为47 m），NT-proBNP浓度的中位数从基线时的1409 pg/mL降到848 pg/mL，平均左心室射血分数趋于稳定，堪萨斯城心肌病调查问卷总体评分和临床总结评分有改善的趋势。目前未发现具有临床意义的与药物相关的安全问题。

图1.LMNA-DCM患者的p38 MAPK通路

ASK1：凋亡信号调节激酶1；ATF2：激活转录因子2；CDC42：细胞分裂控制蛋白42同源物；DAXX：死亡相关蛋白6；FasL：Fas配体；Fax：轴突连接失败；LMNA：核层蛋白A/C基因；LPS：脂多糖；MAL：髓磷脂和淋巴细胞蛋白；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶；MAPKAPK2/3，丝裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2/3；MEF2：心肌细胞增强因子；MKK3/6：丝裂原活化蛋白激酶3/6；MLK1，混合谱系激酶1；MyD88：骨髓分化主要反应88；RAC1：Ras相关C3肉毒毒素底物；RIP：受体相互作用蛋白；TAK1：转化生长因子β活化激酶1；TLR：Toll样受体；TRADD：肿瘤坏死因子受体1型相关死亡结构域蛋白；TRAF2；肿瘤坏死因子受体相关因子2；TRAM：TRIF相关衔接分子；TRIF：Toll/白细胞介素-1受体结构域接头诱导干扰素-β.

图2.使用ARRY-371797（PF-07265803）治疗的平均6MWT距离（A）、平均NT-proBNP浓度（B）和KCCQ-12 OS和CS评分（C）中位数

*P≤0.05：与基准剂量相比，6MWT距离显著增加；6MWT：6分钟步行测试；CS：临床总结；KCCQ-12：堪萨斯城心肌病问卷调查简写；NT-proBNP：N末端前体脑利钠肽；OS：整体总结

结论

在这项2期试验中，LMNA-DCM患者在接受ARRY-371797（PF-07265803）治疗后，功能能力得到提高，心肌生物标志物NT-proBNP浓度降低。该试验表明，使用选择性p38α抑制剂（ARRY-371797 [PF-07265803]）抑制p38 MAPK可能会提供一种新的治疗方法，有可能填补LMNA-DCM患者的医疗需求。ARRY-371797（PF-07265803）具有改善这些患者的功能能力和生活质量的潜力，目前正在作为第一种专门针对LMNA-DCM患者的治疗方法进行测试。

局限性

这是一项小规模的2期试验，在年龄范围广、数量有限的罕见疾病患者中进行，没有对照组。因此，考虑到样本量有限，年龄对试验目的的潜在影响，如6MWT以及缺乏与护理标准的比较，应谨慎解释数据。然而，观察到的6MWT距离与基准剂量相比在统计学上有显著增加是有希望的，特别是在目前没有针对疾病根本原因的专门治疗方法的情况下。虽然与6MWT相关的学习效应在一项非对照研究中尤其重要，但每位患者在治疗开始前进行了3次6MWT，以最大限度地减少这些效应的影响。正在进行的3期REALM-DCM试验的数据将提供更可靠的数据，说明在更大的LMNA-DCM患者人群中，使用ARRY-371797（PF-07265803）治疗对功能能力、心肌生物标志物、生活质量指标以及安全性和耐受性的影响。

参考文献

MacRae CA, Taylor MRG, Mestroni L, et al. Efficacy and Safety of ARRY-371797 in LMNA-Related Dilated Cardiomyopathy: A Phase 2 Study. Circ Genom Precis Med. 2022 Dec 14: e003730.