多年来，肾活检一直是诊断肾病的金标准，它为大多数肾病患者提供了快速、准确和有用的临床信息。然而，肾活检也有一定的局限性。近年来随着技术的快速发展，除了肾活检外其它多种诊断方法也逐渐发展起来，为临床提供更多详细和特定的信息，基因组学就是其中一种，目前主要运用到遗传性肾病的诊断中。遗传因素是导致成人和儿童肾病的重要原因，尽管部分病种相对罕见，但合起来构成了巨大的疾病负担。由于遗传性肾病存在异质性，诊断和管理存在挑战。本文就遗传性肾病基因组学的最新进展做重点介绍。
遗传性肾病
遗传性肾病包括许多不同的病种，临床表现各不相同且存在异质性，症状可从轻微到致命，起病时间可从出生前到生命最后几十年。遗传性肾病是导致儿童慢性肾病（CKD）和终末期肾病（ESRD）的主要原因，占成人CKD的10%。多囊肾病（PKD）仍是CKD中最常见的遗传病。然而，随着基因检测成本的降低和速度的提高，使得更多遗传性肾病被检出。一部分遗传性肾病为单基因所致，已知致病基因超过600个。然而，大部分遗传性肾病为多基因所致，这类疾病受遗传、表观遗传和环境危险因素的共同影响，不遵循孟德尔遗传模式，表型和基因型之间的相关性较弱，但不可否认遗传因素仍发挥重要作用，并通过传递增加患病风险。
全基因组关联研究（Genome-wide association studies, GWASs）是一种用于寻找性状间关联的工具，包括人类疾病和单核苷酸多态性（SNPs）。通过观察性研究，汇集多名个体的结果来寻找SNP和性状之间的联系。然而，由于大多数GWAS基因座往往只能解释总体风险中相对较小的一部分，因此，如何将这些发现应用于临床仍存在挑战。全基因组多基因风险评分（GPSs）旨在通过聚合基因组中数百万个基因座的效应来应对这些挑战。现已证明GPSs能够预测如冠状动脉疾病，Ⅱ型糖尿病和房颤这些多基因疾病的风险。然而，考虑到CKD的异质性和诊断中的复杂性，以及在GWASs中只有少数患者集中于特定的疾病（如IgA肾病和膜性肾病），GPSs可能对CKD的诊断作用有限。
基因检测方法
人类基因组有32亿个碱基对，约22000个基因，其中4000多个基因与单基因遗传病相关。诊断性基因检测的目的是在个人或家庭中寻找导致疾病发生的变异。目前，可选择的基因检测方法包括Sanger测序和NGS，每种方法都有各自的优缺点（表1所示）。Sanger测序是由Frederick Sanger于1977年开创，是40年来基因测序的主要方法。虽然之后逐渐被NGS取代，但它为检测单核苷酸变异（SNVs）和小于10个碱基对的插入缺失（indels）提供了高效靶向的测序方法，被认为是一种金标准。NGS又称作高通量测序，可对数百万个DNA分子进行同时测序。根据检测内容不同分为对基因整个外显子组（WES）或整个基因组（WGS）测序，也可针对特定的基因测序（Panel）。随着大规模平行测序成本的降低。有观点认为WES和WGS应取代靶向NGS成为基因测序的首选，WES和WGS扩展了对潜在致病变异的检测，有助于寻找新的变异和基因型-表型之间的相关性。
表1. 不同基因检测方法的优缺点
基因组医学的进展改变了以前仅靠肾活检作为主要诊断方式的几种肾病的诊断和治疗，如纤毛病、常染色体显性小管间质肾病（ADTKD）、Alport综合征、薄基底膜肾病、FSGS和IgA肾病。基因检测对于遗传性肾病患者的早期诊断、治疗、高危亲属筛查以及优生优育指导方面均有着重要且无法替代的作用。此外，对于肾移植患者也有潜在作用。肾移植仍是ESRD治疗的金标准，与透析相比肾移植增加了患者的生存率、改善了生活质量。肾脏捐赠者通常为患者的一级或二级亲属，但这些亲属即使没有患病也有较高的风险发展为ESRD。目前，约15%的ESRD患者未经原发性肾病诊断，但若能找到明确的遗传原因，不仅能给患者一个诊断，还能对活体捐赠者进行潜在的风险筛查并提供适当的咨询。
目前，基因检测越来越多的应用于临床。在评估患者可能的遗传病因时，严格的基线评估必不可少。详细完整的表型对于基因检测成功与否非常重要。因此，详细的病史、家系和检查结果在内的初步评估，以及生物化学和放射学在内的一线检查是必不可少的。此外，对早期的病理学结果进行回顾也非常有用。目前，推荐所有患有已知或疑似遗传性肾病的患者进行基因检测。基因检测的适应症包括所有患有激素抵抗型肾病综合征（SRNS）的儿童和任何临床表型不能给出明确诊断的儿童；有很强遗传基础表型的患者，如肾小管间质性疾病或先天性肾脏或尿路畸形（CAKUT）；肾脏之外的特征与综合征相一致的患者；潜在活体肾供者和病因不明的肾病患者。
经皮肾活检对于肾病的诊断仍是非常重要。正在进行的临床研究通过收集肾活检组织样本来研究急性肾损伤和慢性肾病，并帮助确定新的生物标志物。单细胞RNA测序通过活检样本来研究狼疮肾炎和早期肾脏发育。基因组学、转录组学、蛋白质组学和活检的进一步整合将提高精确医学，并为肾病患者的治疗提供更具针对性的方法。
参考文献
Murray SL, et al. Integration of genetic and histopathology data in interpretation of kidney disease. Nephrol Dial Transplant, 2020, 35: 1113-1132.
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