急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia ，AML）是一种高度异质性的造血系统恶性肿瘤，FLT3 是成人和儿童AML患者中最常见的突变基因。FLT3 激活性突变存在于30%的成人AML患者中，且在儿童AML患者中也较为常见。最常见的FLT3突变是受体近膜域的内部串联重复（internal tandem duplication，ITD），其次是酪氨酸激酶域（tyrosine kinase domain ，TKD）的点突变。FLT3-ITD突变与较早的复发时间和较差的总生存率（OS）相关，且FLT3-ITD高突变等位基因比率(Allelic Ratio, AR)的患者临床预后最差。目前已获批和正在临床研究阶段的FLT3抑制剂不断增多，为FLT3突变的AML患者选择最佳治疗方案变得尤为重要。本文通过2个临床病例介绍FLT3突变AML治疗的最新进展，并就如何将其有效地应用于临床实践提出建议。
临床案例一
46岁，女性，1~2个月前出现牙龈出血、进行性肌无力和疲劳感。入院时白细胞计数222×109/L，90%原始细胞，血红蛋白5.2 g/dL；骨髓穿刺活检显示90%的髓系原始细胞；细胞遗传学正常；FLT3突变检测结果为ITD突变，突变型与野生型（wild-type，WT）等位基因比率（AR）为0.80。髓系肿瘤测序检出FLT3基因第14号外显子插入突变（与ITD突变一致）和NPM1基因第12号外显子4个核苷酸的插入突变，没有其他共突变。
2017年4月，FDA批准咪朵妥林联合标准阿糖胞苷和柔红霉素（7+3）治疗新诊断FLT3突变阳性的AML患者。因此，给予患者7+3化疗联合咪朵妥林诱导治疗。不幸的是，诱导治疗21天后骨髓活检显示存在40%的CD34+原始细胞，符合残留病特征。诱导治疗的第二个周期给予5+2方案联合咪朵妥林治疗，随后的骨髓活检再次显示40%的CD34+原始细胞，符合持续AML患者。
2018年11月，FDA批准吉列替尼单药治疗FLT3突变的复发/难治AML患者。相对于化疗，吉列替尼治疗复发/难治AML患者的疗效更好，因此，患者开始吉列替尼治疗。在接受吉列替尼治疗的第20天，患者出现弥漫性黄斑皮疹，中性粒细胞减少和40℃高热，遂住院接受抗生素治疗，相关检查未发现感染源。住院期间，患者中性粒细胞绝对计数开始上升，在第24天达到1.03 ×109/L。使用强的松治疗吉列替尼引发的分化综合征，不久后退热。吉列替尼治疗2个月后的骨髓活检结果显示原始细胞小于5%，但患者仍依赖于血小板输注。随后患者接受了不相关供体的同种异基因造血干细胞移植，移植60天后，患者外周血供体嵌合率达到100%。
临床案例二
55岁，女性，因易发生出血和呼吸道感染就诊；既往病史包括与吸烟有关的肺气肿、环丙沙星过敏和骨量减少。入院时外周血计数显示全血细胞减少（中性粒细胞和骨髓原始细胞）；细胞形态学和流式细胞术显示42%的原始骨髓细胞浸润；细胞遗传学检出染色体不平衡易位，与低甲基化药物和化疗反应差以及生存差有关。分子遗传学检测结果为FLT3-TKD低水平突变（突变型与野生型AR<0.5）。第一个诱导周期使用阿糖胞苷和柔红霉素化疗（7 + 3方案）未缓解。
2020年NCCN《急性髓系细胞白血病临床实践指南》指出，FLT3突变的AML患者可使用高剂量阿糖胞苷（HiDAC）联合咪朵妥林治疗。因此，第2个诱导周期改为高剂量阿糖胞苷、米托蒽醌联合咪朵妥林方案。随后骨髓穿刺检测微小残留病（minimal residual disease ，MRD）显示结果不良。随后，患者接受了DQB1-不匹配的非相关供体的造血干细胞移植，同时接受氟达拉滨、三胺硫磷和白消安作为调节方案。移植后第30天，骨髓穿刺证实完全缓解（100%嵌合率）。在移植后89天常规随访中，经骨髓穿刺证实AML复发。基因检测显示FLT3-TKD突变缺失，这种情况约见于7%的复发AML患者中。
随后进行挽救性治疗，第一个周期使用氮杂胞苷，骨髓抽吸结果显示50%的原始骨髓细胞，45.5%的嵌合率，改为生物调节治疗（biomodulatory treatment，APA）。第一个APA治疗周期成功。由于持续完全缓解和患者个人意愿，APA治疗在5个周期后停止。不幸的是，患者在停止APA治疗近7个月后，AML复发。3周内全血细胞减少，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）增加，嵌合率直线下降，遂给予氮杂胞苷联合维奈托克进行抢救性治疗，最终未能诱导缓解。
总结与展望
对于新诊断的FLT3突变阳性的AML成年患者，目前的标准治疗是诱导化疗联合咪朵妥林（图1）。对于首次化疗后未缓解或复发的患者，吉列替尼的疗效优于挽救性化疗。高AR 的FLT3-ITD突变是AML患者的移植指征，应考虑在首次CR即进行异基因造血干细胞移植。FLT3药物的迅速发展，为患者预后的改善带来了新的希望。由于FLT3在AML患者中广泛表达，其他FLT3靶向疗法包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和T细胞特异性抗体（T cell engagers）正在临床研究阶段，有望将FLT3靶向治疗的范围扩大到FLT3激活突变以外的患者。
图1适合化疗的新诊断FLT3突变AML患者的治疗方案
参考文献
1.Kattner A S, Holler E, Herr W, et al. Successful treatment of early relapsed high-risk AML after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with biomodulatory therapy. Front Oncol. 2020; 10: 443. doi: 10.3389/fonc.2020.00443
2. Smith CC. The growing landscape of FLT3 inhibition in AML. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2019; 2019(1):539-47.
