人类遗传学的发展提高了人们对各类遗传性心血管病的认知，包括心肌病、心律失常、血管性疾病和脂质异常（如家族性高胆固醇血症）。然而，并非所有的心血管医生都能充分意识到将基因检测结果纳入患者及其家属护理中的效用和潜在隐患。2020年7月，美国心脏协会（AHA）在循环杂志子刊《Circulation: Genomic and Precision Medicine》上发布了一篇名为“Genetic Testing for Inherited Cardiovascular Diseases: A Scientific Statement From the American Heart Association”的科学声明，总结了当前遗传性心血管病基因检测的最佳方法及其对疾病管理的影响。下面将对这些疾病的基因检测策略进行重点介绍。

遗传性心血管病基因检测的策略详见图1（针对确诊或疑似遗传病的患者）及图2 （针对偶发基因或意外发现的个体）。

所有心血管医生都应熟悉遗传学的基本概念，并有能力评估患者是否患有遗传性心血管病。基因检测通常应该推荐给确诊或疑似遗传性心血管病的患者，或家族中已有患者找到明确致病变异的高风险个体（虽然意义相似，但在本声明中使用术语“变异”而非“突变”）。第一个关键因素是通过检测提供者或转诊给专科医生确定严格的疾病相关表型。第二个再怎么强调也不为过的关键因素是至少包含三代人的全面家族史信息。如果这两个因素共同证实或强烈提示为遗传性心血管病，那么下一步就是确定最适合接受基因检测的对象。出于实用性考虑，通常需要对临床首次接收的患者进行检测，但原则上，表型最明确且最严重的家族成员应作为最初检测的对象，以提高鉴别出可用于家族检测的致病变异的可能性。

图1. 对确诊或疑似遗传性心血管病患者的评估方法

图2. 携带偶发基因或意外发现的个体评估方法

患者如果决定继续进行基因检测，下一步应决定进行何种范围的检测。大多数成年起病的遗传性心血管病以常染色体显性的方式遗传，且表达率和外显率多样。可选择的检测范围从针对单个基因或几个疾病最可能相关基因的靶向测序，到纳入证据有限的大型基因组合检测，最后到纳入所有基因的外显子组或基因组检测不等。如果未进行基因检测，应根据当代疾病特异性临床指南所规定的护理标准对患者进行管理。

将基因检测结果返回给患者时，应同时提供检测后的遗传咨询，以便患者充分了解检测结果对其本身、及可能对其家族成员的健康所产生的影响。如果检测结果显示某个或多个与疾病有明确关联的基因中存在≥1个变异，则需要根据其引起疾病的可能性对这些变异进行解读（这一过程通常由基因检测实验室进行，其解读应包含在检测报告中）。

为了促进标准化，美国医学遗传学和基因组学会（ACMG）与分子病理学协会发布了《遗传变异分类标准与指南》，将变异分为良性、可能良性、临床意义未明、可能致病和致病5类。致病变异和可能致病变异可视为阳性结果，即变异被认为是导致疾病发生的原因，该阳性结果应促使对患者的家族成员进行级联基因检测。良性和可能良性变异被认为是阴性结果。临床意义未明变异（VUS）的结果既不认为是致病原因，也不认为是良性的，在某些情况下，它们可能提示更好或更差的预后，但不能直接用于高危家族成员的疾病预测。

ACMG公布了涉及外显子组或基因组测序的临床基因检测中推荐返回给患者、医学上可干预的59个基因的列表（称为ACMG 59）。如果患者选择接受这些结果，则应将这些基因中的致病或可能致病变异告知患者，而VUS通常不会作为偶发变异结果告知患者。在这59个偶发基因中，有30个与心血管病相关（表1）。

表1. ACMG推荐报告的心血管病相关的偶发基因列表

ClinGen发表的《2019年肥厚型心肌病基因管理报告》评估了57个候选基因，其中8个基因具有明确证据，3个基因具有中度证据。另外12个综合征基因被认为与孤立性左室肥厚相关。因此，对肥厚型心肌病（HCM）患者的临床基因检测应纳入这些基因（表2）。迄今为止，ClinGen仅发表了针对MYH7 的基因特异性变异解读指南，对于其他HCM基因仍依照ACMG变异解读指南及其他ClinGen推荐标准进行解读。鉴于TTR 基因变异在老年严重心力衰竭患者，尤其是黑人患者（10%携带TTRp.Val142IIe变异）中普遍存在，2018年美国心力衰竭协会和ACMG强调了对限制性心肌病患者进行TTR 基因的检测以诊断转甲状腺素蛋白淀粉样变（TTR）的必要性，以及选择淀粉样变新疗法的可行性。

ClinGen发表的《2019年Brugada综合征基因管理报告》评估了心律失常综合征相关的21个基因，只有SCN5A被认为有明确的证据支持与疾病相关，其他基因不应用于指导临床管理，尽管可能在研究领域中有用。同样，ClinGen关于在《2020年遗传性长QT综合症基因管理报告》中评估了17个基因，只有KCNQ1，KCNH2和SCN5A这3个基因被认为有明确的证据支持与典型性长QT综合征（LQTS）相关，另外4个基因CALM1，CALM2，CALM3和TRDN则具有与非典型特征的LQTS相关的确切或强证据（表2）。

2018年，ClinGen工作小组总结了11个基因的累积证据，这些基因可能导致伴或不伴有综合征特性的遗传性胸主动脉瘤/夹层（HTAD），另外8个风险基因常被纳入商业化的主动脉病基因组合检测中。大多数具有马凡综合征或Loeys-Dietz综合征相关系统特征的家族，携带这些基因上的1个致病变异（表2）。2010年美国心脏协会/美国心脏病学会的HTAD管理指南推荐基于基因特异性风险进行个体化诊断和预防性干预。70%不具有系统性特征的HTAD家族，其临床基因检测结果呈阴性，这表明还有更多基因有待发现。因此，对于目前临床上已知基因检测为阴性的家族，可考虑转为科研研究。

一个由家族性高胆固醇血症（FH）基金会召集的国际专家小组就FH临床基因检测撰写了一份科学声明。该声明建议对可能由遗传变异引起的高胆固醇血症患者进行基因检测（LDLR、APOB、PCSK9，以及根据患者表型可能需要纳入的其他基因，表2）。该声明强调对于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平持续升高、有早发冠心病史、高胆固醇血症家族史和早发冠心病家族史的患者，应考虑进行基因检测。此外，对于发现携带FH基因致病变异个体的所有家族高危成员，应进行级联基因检测。FH基因检测有望在提高FH患者的诊断率、更有效的级联检测、更早地开始治疗以及更精确的危险分层方面发挥重要作用。

表2. 指南和声明中考虑用于检测的基因列表

参考文献：

Kiran Musunuru, Ray E Hershberger, et al. Genetic Testing for Inherited Cardiovascular Diseases: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circ Genom Precis Med.2020 Jul 23.