研究的重要性
单基因的家族性高胆固醇血症（FH）与终生低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高及动脉粥样硬化性心血管病（CVD）风险增加有关。然而，许多高胆固醇血症患者是由多基因而非单基因导致的。目前尚不清楚高胆固醇血症的遗传变异是否会影响CVD风险。
近日，《JAMA Cardiology》上刊登了一篇名为“Association of Monogenic vs Polygenic Hypercholesterolemia With Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease”的文章，其目的在于评价高胆固醇血症的遗传变异是否会影响动脉粥样硬化性心血管病的风险，并将这种风险与非遗传性高胆固醇血症的所带来的风险作比较。
家族性高胆固醇介绍 家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体共显性遗传病，患病率约为1/250。本病主要是由LDLR （OMIM#606945），APOB（OMIM#107730），PCSK9 （OMIM#607786）基因上的致病变异引起，导致血液中的低密度脂蛋白不能被很好地清除，从而增加了动脉粥样硬化性心血管病（CVD）的风险。尽管FH的发病率很高，但其诊断率和治疗率仍然很低。与LDL-C水平升高且不携带FH相关变异的患者相比，携带了单基因突变的患者发生CVD的风险增加了2-3.5倍。目前，仍有许多具有FH表型的个体未检测出相关变异，他们可能是由于多基因、环境或未知的单基因变异导致的。据估计，多基因高胆固醇血症约占临床FH患者的20%至30%。多基因高胆固醇血症患者发生CVD的风险可能取决于参照组。遗传相关性和孟德尔随机研究强调了一般人群中LDL-C多基因评分对CVD风险的重要贡献。 关于家族性高胆固醇血症临床特征及相关基因检测的更多介绍，详见： 《Nature review的最新综述：设计家族性高胆固醇血症的适应性护理模式所需的相关知识更新》 关于家族性高胆固醇血症相关产品介绍，详见 研究内容及结果 该研究为来自英国生物银行的一项队列研究，纳入了自2006年3月13日至2010年10月1日期间，在英国各地招募的年龄位于40-69岁之间的个体，随访至2017年3月31日。研究主要利用基因分型阵列（array）（n=478428）或基因分型阵列+外显子组测序数据（n=48741），根据基因突变的情况，将受检者分为单基因（LDLR，APOB和PCSK9）高胆固醇血症或多基因高胆固醇血症（基于整个队列中223个单核苷酸变异的LDL-C多基因评分>95百分位数），数据分析时间从2019年7月1日至2019年12月30日。研究调查了基因型与CVD事件的关联性，其中，CVD事件定义为冠状动脉和颈动脉的血管再生、心肌梗死、缺血性中风和全因死亡。 图1. 研究中使用的英国生物银行队列亚群流程图 在这48741名同时具有基因分型阵列和外显子组测序数据的个体中，平均年龄（SD）为56.6岁，54.5%为女性（n=26541/48741）。结果发现，277名（0.57%）参与者是由单基因因素导致的高胆固醇血症，2379名（4.9%）参与者为多基因因素导致的高胆固醇血症。与一般人群相比，单基因因素和多基因因素导致的高胆固醇血症均与CVD风险增加相关，但单基因FH患者在≤55岁时发生动脉粥样硬化性CVD的可能性更大（17/277[6.1%] VS 988/48464[2.0%]；p<0.001）。此外，在LDL-C水平相当的个体中，与未确定遗传因素的高胆固醇血症患者相比，单基因（风险率1.93；95%置信区间1.34-2.77；p<.001）和多基因高胆固醇血症患者（风险率1.26；95%置信区间1.03-1.55；p=0.03）发生CVD事件的风险均显著增加。 图2. 单基因FH以及多基因性高胆固醇血症 与心血管病风险之间的关联性。 A：通过高胆固醇血症的病因对LDL-C 水平进行分层；B：复合的动脉粥样硬化性心血管病(CVD)事件的时间-事件分析；C：复合动脉粥样硬化性CVD事件的风险率（Hazard ratios, HRs）。 本研究结果表明，在高胆固醇血症患者中，LDL-C水平的遗传决定性因素可能会增加CAD风险。因此，了解高胆固醇血症的遗传因素可能为患者的治疗提供重要的预后信息。 总结 与对照组相比，单基因型和多基因型高胆固醇血症患者发生CVD的风险增加，且单基因型高胆固醇血症患者的CAD风险最高。这些结果表明，高胆固醇血症的遗传病因与CVD风险相关，并强调了基因图谱在对患者进行更好的危险分层中的重要性。 参考文献 Trinder M, Francis GA, Brunham LR, et al. Association of Monogenic vs Polygenic Hypercholesterolemia With Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. JAMA Cardiol, 2020. PMID: 32049305
