背景介绍 肌联蛋白（TTN）基因上的截断变异是导致心肌病的一个常见病因，然而，该基因上错义变异的作用还不是很清楚。通过全基因组连锁分析和下一代测序相结合，发现肌联蛋白（TTN）上的错义突变A178D可能是常染色体显性左心室致密化不全(LVNC)和扩张型心肌病（DCM）的原因。 近日，在《Basic Research in Cardiology》上刊登了一篇名为“Functional analysis of a gene‑edited mouse model to gain insights into the disease mechanisms of a titin missense variant”的文章，主要目的是深入了解与TTN 基因上错义变异相关的潜在致病机制。 研究方法及目的 本文描述了小鼠模型的生成实验，研究肌联蛋白A178D错义变异的潜在致病机制。 研究结果 携带肌联蛋白A178D错义变异的杂合子小鼠和纯合子小鼠在体内进行超声心动图鉴定：杂合子小鼠在检查的任何时间点都没有可检测的表型（长达1年），相反，纯合子小鼠在3个月之后就发展为扩张型心肌病（见表1）。 Table1：总结三个不同队列的Western blot结果 注：A178D纯合子与WT (相同的处理Iso/PE challenge)相比有显著变化。↑，上调；n.s，没有显著意义；在任何年龄的的杂合子小鼠中没有观察到变化。 靶向转录谱分析揭示了纯合子小鼠中胚胎基因程序和肥大信号通路的诱导，并且在蛋白水平上得到证实。非监督蛋白质组学鉴定出telthonin蛋白和4个半LIM结构域2的下调，以及热休克蛋白和髓系白血病因子1的上调。心肌-Z带telthonin蛋白的损失伴有蛋白酶体降解；然而，未折叠的telthonin蛋白在细胞质中积聚，导致小鼠发生蛋白毒性反应。 结论 我们证实了肌联蛋白A178D错义变异在纯合子小鼠中是致病的，能够导致心肌病的发生。我们也提供了致病机制的证据：因为肌联蛋白A178D变异消除了与telethonin蛋白的结合，导致其在细胞质中异常积累。telethonin蛋白随后被蛋白酶体降解，导致蛋白酶体过载，并激活蛋白质毒性反应。后者似乎是在小鼠模型中观察到的心肌病的驱动因素。 参考文献： Functional analysis of a gene-edited mouse model to gain insights into the disease mechanisms of a titin missense variant[J]. Basic Research in Cardiology, 2021, 116(1):1-18. 关于心肌病及相关内容的更多介绍，详见： 《Nature子刊最新研究——常见的遗传变异和可改变的危险因素是肥厚型心肌病易感性和表达性的基础》 《AHA/ACC肥厚型心肌病的诊断和治疗指南2020年更新》
