乳腺癌是全球最常见的女性癌症，遗传因素在家族性和散发性乳腺癌中都起着关键作用。目前，除了乳腺癌易感基因，如BRCA1和BRCA2，GWASs已发现了约200个位点的常见遗传变异。然而，大多数乳腺癌的GWASs是在欧洲血统的女性中进行的，而亚洲血统女性的样本量相对较小。尽管大多数易感位点在欧洲和亚洲群体中是共享的，但由于其遗传结构的差异，这两个群体中某些易感位点的先导变异（lead variants）可能是不同的。

通过使用固定效应模型对160,500名乳腺癌患者和226,196名亚欧血统对照者的GWAS数据进行跨血统荟萃分析，在184个区域中确定了23,461个变异，这些变异在全基因组显著性水平上与总体乳腺癌风险相关（p＜5.00 x 10^-8）。在人群特异性分析中发现了27个其他的风险基因位点，包括25个欧洲特异性GWASs位点和2个亚洲特异性GWASs位点。总之，该研究确定了211个与总体乳腺癌风险显著相关的基因位点。其中，有16个基因位点是新发现的，其前哨变异（sentinel variants）与以前GWAS确定的风险变异至少有1Mb的距离（如表1）。

通过ER状态分析，在全基因组显著水平上，确定了100个基因位点的13,392个变异和34个基因位点的2,425个变异，分别与ER阳性和ER阴性乳腺癌相关。ER阳性的2个基因位点和ER阴性的9个基因位点与所有乳腺癌的基因位点不重叠。其中，与ER阴性乳腺癌风险相关的17p13.2在之前的GWASs中未见报道。

表1.GWAS数据的跨血统荟萃分析中发现的17个新位点的主要风险变异的结果

a.效应等位基因/参考等位基因

b.效应等位基因频率

c.除非特殊说明，p来自使用固定效应模型的荟萃分析

d.使用跨血统的元回归确定。从跨血统固定效应模型得出的p为1.16 x10^-7

e.AC005019.3 (ENSG00000224330)在HUGO中还没有基因符号

f.UTR,非翻译区

g.在亚洲GWAS中检出。从跨血统固定效应模型得出的p为1.74 x 10^-7

在总体乳腺癌的211个主要风险变异中，有166个变异在亚洲血统和欧洲血统女性之间的效应等位基因频率上有大于25%的差异。总体而言，欧洲血统人群中预估的风险大于亚洲血统，线性回归得出的回归beta系数为0.579（如图1）。在研究中观察到的血统差异可能被低估了，因为具有相似风险的变异更有可能通过跨血统荟萃分析来识别。

图1.对于亚欧血统女性中先导变异风险评估的比较

注：红色回归线显示了两个血统组的风险评估趋势。保守起见，回归分析排除了欧洲血统女性中风险估计值>0.15的4个变量，这些变量可能是异常值，也可能是高杠杆。黑色虚线对角线显示了两个血统中风险评估相同的地方。

为了确定假定的乳腺癌易感基因，进行了转录组范围内的关联分析（TWAS）。在评估的30,362个基因中，成功建立了17,127个基因的模型，其中10,820个基因可以用R>0.1进行预测。在使用来自160,500名乳腺癌患者和226,196名对照的GWAS数据评估的10,820个基因中，识别了137个与乳腺癌风险相关的基因（p<4.62×10⁶），包括76个蛋白质编码基因。其中，13个位点上的14个基因与先前GWAS确定的风险变异至少有1Mb的距离（如表2），包括11个与总体乳腺癌风险相关的基因，以及另外3个与ER阳性乳腺癌相关的基因。

表2.TWASs发现的与乳腺癌风险相关的新基因位点

a.除特殊说明外，结果基于跨血统GWAS数据的TWAS分析

b.预测性能根据GTEx数据得出

c.使用欧洲血统GWAS数据进行关联分析确定的基因

总之，在这个大型的关于乳腺癌的GWASs和TWASs中，发现了大量与乳腺癌风险相关的基因变异，并确定了这种常见癌症的潜在靶基因。同时，还发现了与乳腺癌风险相关的变异及基因之间因ER状态和血统不同而存在的显著差异，对乳腺癌的遗传及生物研究提供了实质见解。