近日，在《European Journal of Human Genetics》上发表了一篇题为“Genetic testing for mitochondrial disease: the United Kingdom best practice guidelines”的文章。原发性线粒体疾病是一组以氧化磷酸化受损为特征的神经代谢障碍，其诊断具有挑战性。文章主要展示了疑似线粒体疾病患者转诊中推荐的分子遗传检测算法的流程图，及常见诊断转诊的线粒体DNA检测和对疑似线粒体疾病的先证者的核基因检测等，为线粒体疾病的基因检测提供了实践指导。
目前已知有350个以上的核基因和线粒体DNA（mtDNA）变异可导致线粒体疾病，这些基因导致疾病包含所有可能的遗传模式，并因线粒体基因组的多拷贝异质性使线粒体疾病的致病因素进一步复杂化。随着检测技术的进步，特别是下一代测序技术的发展，推动了诊断实践的转变，从“活组织检查优先”转向对血液和/或尿液DNA的全基因组分析。因此，需要为线粒体基因检测提供实践指导。英国的临床科学家组成的工作组制定了指导方针，总结了目前推荐用于分析疑似线粒体疾病患者的线粒体DNA和核编码基因检测的技术和方法，并概述了用于诊断、亲属筛查和包括产前诊断在内的生殖选择的基因检测战略。重要的是，其中包括对最常见转诊原因的mtDNA检测最低水平的建议，以及关于适当转诊的指导和分析核线粒体基因时最少的基因信息。最后，讨论了结果报告的变异解释和建议，特别侧重于解释和报告线粒体DNA变异的挑战。
作为向“基因组学优先”诊断方法过渡的结果，mtDNA检测通常在诊断路径的早期通过分析血液和/或尿液DNA进行，如算法所述（图1）。然而，重要的是要注意，肌肉仍然是检测某些mtDNA变异和大规模mtDNA重排的首选样本类型；因此，如果血液/尿液分析不能确定遗传诊断，可能需要进行肌肉活检。
图1. 线粒体疾病患者的基因检测策略概述。
注：图上半部分：采集血样检测。策略一是一种更有针对性的方法，可能适用于常规转诊或存在平行检测障碍的情况。策略二是一个更快速、更彻底、但更昂贵的检测策略，适用于常规和临床紧急情况，如危重症儿科患者。在采用策略二时，如果资源允许，建议同时检测mtDNA和核DNA；如果需要进行顺序检测，考虑降低成本和周转时间，可以优先进行mtDNA检测。
图下半部分：接受肌肉活检。由于肌肉活检不再广泛用于一线诊断，如果血液DNA的基因检测无法确定病因或不确定，则通常采用该途径。
表1为最常见的诊断转诊原因提供了适当靶向mtDNA检测最低水平的建议，以及可能需要的更广泛检测的指导。表2总结了与核相关的线粒体疾病，并为单基因检测（包括单基因内常见致病变异筛查）和panel检测的适当转诊提供了指导；该表还包括关于panel检测的最少基因信息。对于一些具有特征表型的可治疗的常见相关疾病，当存在常见的奠基者突变，和/或生化证据表明特定基因存在缺陷时，特异性单基因检测仍然是一种有价值的简单快速的一线检测。
表1. 常见诊断转诊的线粒体DNA检测
表2. 对疑似线粒体疾病的先证者的核基因检测
参考文献
Bains S, Neves R, Bos JM, Giudicessi JR, MacIntyre C, Ackerman MJ. Phenotypes of Overdiagnosed Long QT Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2023 Feb 7; 81(5): 477-486.
关于线粒体疾病的检测，安智因生物可提供全外显子组检测和/或线粒体基因组检测：
· 全外显子组检测
检测包括但不限于涉及心血管、肾脏、神经、肌肉、骨骼、内分泌、血液、免疫、皮肤、视力、听力等系统的至少十二大类3000余种单基因遗传病相关的致病基因。
· 线粒体基因组检测
检测人类线粒体基因组37个基因及D-loop区。
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