从控制癫痫发作和药物不良反应（ADRs）方面来说，抗癫痫药物（antiepileptic drugs, AEDs）的反应性存在显著的个体差异。此外，由于癫痫存在多种不同的综合征和发作类型，抗癫痫药物治疗的反应性非常复杂，其中大多数生物学特性尚未阐明。癫痫治疗的响应率似乎与癫痫综合征、潜在发病原因和其他因素有关。由于癫痫患者广泛的表型谱和不同的病因，使得抗癫痫药物的选择具有挑战性且依赖个人经验，临床尚缺乏针对单个患者选择最有效药物和最佳剂量的循证医学证据。此外，有些抗癫痫药物的严重不良反应甚至会危及生命。对809名患者的横断面调查结果显示，36.5％的患者发生过一种或多种药物不良反应。这些事件与抗癫痫药物的数量无关，而与个人易感性、特定的药物类型和医生的技能有关。已有证据表明，遗传因素是导致这种个体差异的原因之一。

癫痫遗传学和神经生物学方面的最新进展开启了癫痫个体化治疗的新纪元，新的治疗方式着眼于每一位患者及其特定的癫痫类型。通过对可能预测药物疗效和不良反应的基因变异进行检测，有望改善癫痫治疗的有效性和安全性，并能为每个患者选择最佳的药物。随着对癫痫生物学认识的增加，可能会有药物被重新用于癫痫治疗，还可能发现新的疗法。此外，在某些情况下，癫痫的发病原因与对AEDs的反应谱相关。关于癫痫的药物基因组学，我们目前所掌握的知识还不够全面，分类也不够完善。

根据生物学机制可以将影响AEDs反应性的影响因素分为影响药代动力学和药效学的基因，以及癫痫的致病基因。遗传变异会通过多种效应影响对AEDs的反应，包括药代动力学和药效学，例如编码药物代谢酶的基因多态性或预测的AED靶标如受体或离子通道，以及“癫痫基因”突变；或是通过修饰参与AEDs耐药或ADR发病机理的酶和其他分子的表达。

抗癫痫药物的代谢主要是由细胞色素P450（CYP）家族介导的。一些CYPs具有基因多态性，编码的酶的活性不同，进而可能影响AED的血药浓度，或者改变药物代谢途径的通量，导致药物不良反应的风险增加。已有证据表明，CYP2C9和CYP2C19基因多态性在抗癫痫药物代谢中的作用。不同个体的基因多态性会导致AED血药浓度的显著差异。苯妥因在体内90％由CYP2C9代谢成4-羟苯妥因而失活，CYP2C9基因多态性是苯妥英代谢速率的重要决定因素。与CYP2C9*1 rs1057910（A）个体相比，携带CYP2C9*2（rs1799853）和CYP2C9*3（rs1057910（C））等位基因的个体的酶活性降低，苯妥英代谢速度减慢，发生浓度依赖性神经毒性的风险增加。根据一系列癫痫患者研究报道，每携带一个CYP2C9*3等位基因苯妥因的最大剂量应减少约50 mg。台湾地区针对苯妥英相关严重皮肤不良反应的全基因组关联分析结果显示，rs1057910（CYP2C9*3）与苯妥英相关严重皮肤不良反应密切相关，其相关机制尚未阐明。尽管已有上述证据，目前临床苯妥因治疗前进行CYP2C9基因多态性检测并不是常规推荐，标准方案是监测不良反应相关的临床表现和血药浓度。

影响其他抗癫痫药物代谢的遗传学研究尚在进行中。例如，CYP2C19基因型与氧异安定（clobazam）和N-去甲基氯氮嗪（N-氧异安定）的药代动力学之间的相关性。N-氧异安定是一种具有药理活性的代谢产物，其血清浓度高于氧异安定。CYP2C19基因多态性与发挥疗效的N-氧异安定的血药浓度有关，提示其基因剂量效应。相关研究目前主要在亚洲人群中进行，没有得到更广泛的应用。苯巴比妥的耐受性存在种族差异，影响苯巴比妥代谢的遗传因素主要与CYP2C19的多态性有关，然而，与临床观察和血药浓度监测相比，基因分型对于苯巴比妥临床有效性的改善尚缺乏相关证据。

“精确医学”是根据每个人的基因、环境和生活方式的个体差异进行疾病治疗和预防的方法。这种方法结合了对潜在遗传病因学的识别，可以进行个性化的治疗选择或推动药物的重新利用。随着癫痫病因的研究进展，以及基因检测技术的广泛应用，“精准医疗”已逐渐应用于临床实践中。在癫痫治疗中，如果特定的基因突变导致控制脑部兴奋性的生理系统发生功能性改变，那么合理的治疗策略可能是逆转或规避功能障碍。但是，由于多种混杂因素的影响，这种方法可能并不总是成功的。目前精准医学的靶向治疗的首要条件是鉴定潜在的致病性遗传改变，明确生理系统的功能性改变是由遗传突变导致的，并评估预期能够逆转或抑制功能性改变的治疗效果。

精确医学的一个应用实例是GLUT-1缺乏症的治疗，GLUT-1缺乏症是由SLC2A1基因突变导致的遗传代谢性脑病，该基因编码I型葡萄糖转运蛋白（GLUT-1），导致跨血脑屏障的葡萄糖运输受损。GLUT-1缺乏症表现出广泛的表型多向性，包括智力障碍、运动障碍和耐药性癫痫，AED通常无法控制癫痫发作。GLUT-1缺乏症的标准疗法是生酮饮食，它能为大脑的新陈代谢提供替代能量，从而治疗神经性低血糖的症状。GLUT-1缺乏症的早期诊断和生酮饮食治疗对于大脑营养供应和控制癫痫发作至关重要，尽管对神经发育的益处尚存在争议。我们面临的挑战是在多种表型存在的情况下，如何考虑到GLUT-1缺乏症，目前癫痫的遗传学诊断都存在这个问题，通过基因组合（gene panels）测序或更广泛的外显子组（exome）或基因组（genome）测序可以帮助解决这一问题。

吡哆醇（维生素B6）依赖性癫痫病（pyridoxine dependent epilepsy, PDE）是由ALDH7A1基因的双等位基因突变引起的。维生素B6是谷氨酸脱羧酶的辅酶，中枢神经系统内重要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸是在谷氨酸脱羧酶的作用下由谷氨酸脱羧而生成，当维生素B6缺乏时，酶活性降低，使γ-氨基丁酸合成减少，引起癫痫发作。PDE是一种常染色体隐性遗传病，也是一种少见的可治疗的先天代谢异常性疾病。本病的典型表现为新生儿期和婴儿早期即出现难以控制的惊厥发作，常出现癫痫持续状态，各种抗癫痫药物均不能控制发作。ALDH7A1基因分析可用于产前诊断PDE，高剂量维生素B6（吡哆醇）治疗反应好。此外，B6-反应性癫痫发作也可能是由于吡哆醇5’-磷酸氧化酶（PNPO）基因突变引起的，在某些情况下，用吡哆醛5-磷酸治疗可能更好。

基因多态性与AEDs的不良反应风险相关，尤其是人白细胞抗原（HLA）等位基因与特定的药物不良反应的风险增加有关。中国汉族人群的研究证实，卡马西平引起的史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome, SJS）与HLA-B*15:02等位基因存在强关联。高加索人群中HLA-B*15:02等位基因的频率非常低，而汉族和其他南亚种族群体（包括来自泰国、马来西亚、越南和其他南亚国家的人）的HLA-B*15:02等位基因的频率则很高。HLA-B *15:02相关的史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis, TEN）通常只发生在特定人群中。台湾地区的一项研究表明，在开始卡马西平治疗前对患者进行HLA-B *15:02等位基因筛查，并禁止携带HLA-B*15:02的患者使用卡马西平，能够降低汉族人卡马西平诱发的SJS/TEN的发生率。FDA药品标签和相关指南建议，在开始卡马西平治疗之前，应对汉族和其他南亚族裔患者的HLA-B *15:02进行基因分型，并尽可能避免在该等位基因的携带者中使用卡马西平。HLA-B *15:02等位基因还与使用其他芳香族AEDs包括苯妥英、奥卡西平和拉莫三嗪治疗所致的SJS/TEN的风险增加相关。此外，在欧洲人和日本人中，HLA-A*31:01与卡马西平引起的超敏反应（从斑丘疹到严重的水疱反应）风险增加相关。最新的经济学模型表明，为减少癫痫患者服用卡马西平导致的皮肤不良反应的发生率，常规进行HLA-A*31:01检测是一种高效的卫生资源利用方式。

相关研究证实，线粒体DNA聚合酶γ（POLG）基因突变引起的遗传性神经代谢综合征患者接受丙戊酸（VPA）治疗时诱发急性肝衰竭和造成死亡的风险增加，导致VPA不良反应的POLG基因突变主要为A467T和W748S。FDA药品说明书提出，已知有POLG突变所致线粒体疾病的患者和临床怀疑有线粒体疾病的两岁以下儿童禁用VPA。此外，在部分接受VPA治疗的患者中观察到严重的高氨血症，表现为没有肝功能衰竭的情况下，出现肝性脑病的症状如呕吐、共济失调、行为改变、昏睡、嗜睡或在极端情况下出现昏迷。VPA诱发脑病的确切机制尚未阐明。一项前瞻性多中心研究发现，即使血清VPA水平在规定的治疗范围内，氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）基因的T1405多态性是发生高氨血症的重要危险因素。非酒精性脂肪肝是VPA治疗诱发的另一种不良反应，这种慢性肝病与血清中γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）水平升高有关。日本的一项回顾性研究表明，超氧化物歧化酶2（SOD2）基因的Val16Ala多态性编码一种在线粒体活性氧解毒中具有关键作用的抗氧化酶，对VPA暴露与γ-GT之间的关系有影响，这是通过使用群体药代动力学-药效学建模方法确定的。

体重增加是VPA的常见不良反应，这与汉族癫痫患者的瘦素受体（LEPR）和锚蛋白重复激酶结构域包含1（ANKK1）基因多态性相关。尽管目前尚不清楚VPA相关不良反应的机制，但有证据表明其代谢模式与药物不良反应的发病机理有关。Budi等人发现CYP2C9多态性指导的治疗能够显著减少丙戊酸的误用。通过CYP2C9检测给予相应治疗剂量的儿童组（n = 52）的毒性反应特别是高氨血症减轻。这些发现还需要进一步研究证实。其他与药物不良反应相关的遗传学研究请参考癫痫遗传协会数据库（epiGAD; http://www.epigad.org/）。

癫痫基因检测的最新进展体现在，遗传因素是影响癫痫药物疗效和药物不良反应的核心。遗传学检测尤其是基因组学检测，可能会越来越多地用于提高癫痫治疗的有效性和安全性。精准医学会通过新的治疗模式和预后评价等方式改变癫痫的临床治疗。这将需要新的、更深入的合作，以及包括临床、遗传、药理和生物学专业人员的研究小组。

H I G H L I G H T S

参考文献：

Balestrini S, Sisodiya SM. Pharmacogenomics in epilepsy. Neurosci Lett. 2018, 667: 27-39.