“精准医学”（Precision Medicine, PM）是一种新兴的疾病治疗和预防方法，它考虑到每个人在基因、环境和生活方式等方面的个体差异，其主要目的是预测治疗和预防措施，可能对个别患者或者具有共同特征的患者群体更有效。心脏离子通道病（Cardiac channelopathies）正逐步进入PM时代，特别是长QT综合征（LQTS, the long QT syndrome）。
心脏离子通道病（Cardiac channelopathies）
1995和1996年发现的三个与LQTS有关的基因对遗传性心律失常的诊断和治疗产生了重大影响。由于导致遗传性心律失常疾病的大多数基因编码离子通道或参与兴奋-收缩偶联的附属蛋白，这些疾病被称为心脏离子通道病，如LQTS、儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速、Brugada综合征和短QT综合征。
心脏离子通道病属于主要表现在生命早期的单基因疾病，由于遗传异质性以及复杂环境和社会经济因素的影响，该疾病的临床表型特征并不明显，是PM研究的理想模型。对于PM的开发，有几个层次值得考虑，如临床特征、病情改善、体外模型、致病突变、药物疗效及毒副作用、模型预测，这些都很重要，并且有显著的交叉点（见图1）。
图1. 精准医学分层（根据不同分层，对患者进行动态风险分层）
遗传学（Genetics）
到目前为止，已发现了17个与LQTS有关的基因。其中，包括三个主要基因：KCNQ1、KCNH2和SCN5A，占LQTS临床病例的75%，分别对应Ⅰ型长QT综合征（LQT1）、Ⅱ型长QT综合征（LQT2）和Ⅲ型长QT综合征（LQT3）。LQT1型患者易在交感神经激活状态下发生心律失常，如体育运动或情绪激动，相比之下，IKs水平正常的LQT2和LQT3患者在运动时发生心律失常的风险较低。
据统计，LQT1患者中99%的晕厥发生在游泳时，而LQT2患者中80%的晕厥是由突然的噪音引起，在LQT3患者中心律失常多发生在休息/睡眠期间。通过下一代测序（NGS）技术可以在数小时内获得基因组序列数据。变异位点的解读主要依据美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）指南，分为良性、可能良性、临床意义未明、可能致病和致病5类，其中“临床意义未明”（VUS）的变异是指缺乏支持其致病性的证据或存在争议，该类变异在LQT1中约占19%，在LQT2中约占33%（见图2）。
图2.不同变异所占比例
患者特异性诱导多能干细胞分化的心肌细胞
（iPSC-CMs）
人类诱导性多能干细胞（Human induced pluripotent stem cells, iPSCs）可分化为心肌细胞（iPSC-CMs）。随着时间的推移，分化效率已经大大提高，目前已产生高度丰富的心肌细胞群，且具有研究通道病变所需的最低特征。iPSC-CMs作为PM实施的一个良好模型，可以更好地识别和管理心脏离子通道病。
目前，基于iPSC-CMs的平台在心律失常领域研究药物毒性最多的是药物诱导LQTS （diLQTS）。尽管严格来说，diLQTS不是一种通道病变，但已证实，30%的diLQTS患者携带LQTS致病突变。在LQTS家系中，尽管携带相同的致病突变，但患者疾病严重程度不同。结合患者特异性iPSC-CMs、遗传学、基因组编辑以及全基因组关联研究（GWASs），均可发现影响疾病严重程度的因素，这有助于建立一个更精确的心脏离子通道病风险分层系统，从而影响临床管理（见图3）。
图3. “精准医学缺口”
结论
PM是传统医学的重要演变，其发展速度之快令人印象深刻。PM依靠大量人群的数据、患者的基因和临床特征以及先进的技术，旨在通过有针对性的诊断和治疗策略，改善风险分层，并进行患者特异性管理，这对社会和医疗系统产生重大影响。然而，PM不应该被认为是一种全新的道路，而是一种“进化”，这意味着在不抛弃多年积累的大量实践经验和知识的情况下取得的进展。相信在未来的几年里，PM可能会影响心脏离子通道病的诊断和治疗。
参考文献
Massimiliano Gnecchi, Luca Sala, Peter J Schwartz. Precision Medicine and cardiac channelopathies: when dreams meet reality. Eur Heart J. 2021 Mar 4.
关于心血管疾病的更多介绍，详见：
《Genetics in Medicine：遗传性心律失常变异解读规则的修改建议——基于疾病队列和人群控制的定量分析》
《Europace最新临床研究：运动限制对致心律失常性右室心肌病患者的基因型阳性家族成员具有保护作用》
