脂蛋白(a)是一种导致动脉粥样硬化的低密度脂蛋白样颗粒，其循环水平在很大程度上由遗传因素决定，家族性高胆固醇血症（FH）患者的脂蛋白(a)升高，但原因尚不清楚。近日，《JACC》上刊登了一篇名为“Ascertainment Bias in the Association Between Elevated Lipoprotein(a) and Familial Hypercholesterolemia”的文章，这项研究比较了从临床和遗传上分别确诊为FH的个体之间的脂蛋白(a)水平和相关遗传因素。
医 学 知 识 家族性高脂血症和脂蛋白(a)升高是早期动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的独立危险因素。同时出现这两种情况的患者比单独出现一种的患者更容易被临床识别。 转 化 前 景 需要进一步研究来确定，家族性高胆固醇血症和脂蛋白（a）升高的患者是否能从同时治疗低密度脂蛋白胆固醇（LDC-C）和脂蛋白（a）的药物中获得比单独降低一种的药物更大的益处。 该研究调查了临床诊断为FH的个体（FH队列，n=391）和普通人群中经遗传学诊断为FH的个体（英国生物样本库，n=37,486）中脂蛋白(a)升高的原因。 结果表明，与普通人群或非FH血脂异常患者相比，FH队列中患者的脂蛋白(a)水平明显更高，这是由于rs10455872-G LPA风险等位基因频率增加所致（15.1% vs. 8.8%；p < 0.05）。然而，在FH队列中，脂蛋白(a)的水平并未因基因变异的存在与否而出现差异（平均值=1.43 log mg/dl vs. 1.42 log mg/dl；p=0.97）。在英国生物样本库队列中，携带或不携带FH致病变异的个体之间的脂蛋白(a)水平也无统计学差异（n=221 vs. 37,486）。该研究在LPA基因型和19,202种表型之间进行了一项全基因组关联研究，以证明脂蛋白(a)升高与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、心血管病家族史、早发冠状动脉疾病和FH诊断相关。 结论：FH不会导致脂蛋白(a)升高，但脂蛋白(a)升高增加了遗传性FH个体被临床识别的可能性。 背景介绍 家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体显性遗传病，患病率约为1/250。本病主要由LDLR，APOB，PCSK9基因上的致病变异引起，导致血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，从而增加了动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的风险。脂蛋白(a)的升高也显著增加了临床FH患者的ASCVD风险。 脂蛋白(a)是一种血浆脂蛋白，由低密度脂蛋白（LDL）样颗粒组成，通过二硫键与载脂蛋白(a)连接。跟LDL一样，脂蛋白(a)是与ASCVD存在因果关系的独立危险因素。据估计，高达90%的循环脂蛋白(a)水平多样性可由遗传学解释，即LPA单核苷酸多态性（SNP）和Kringle IV 2型（KIV-2）大小的多态性。 研究结果 临床FH患者的脂蛋白(a)水平 假设FH患者由于LDL受体途径清除脂蛋白(a)的能力受损而导致脂蛋白(a)升高，那么携带致病变异的患者其脂蛋白(a)的水平会更高。然而，并未观察到英国哥伦比亚FH（BCFH）队列中携带LDLR或APOB致病变异的患者与非携带者在转化脂蛋白(a)水平上存在差异（图1A）。此外，FH患者转化脂蛋白(a)的水平与荷兰脂质诊所网络诊断标准（DLCNC）评分之间无显著相关性（图1B）。根据DLCNC对FH 进行“可能”，“疑似”或“确诊”的分类时，患者之间的脂蛋白(a)水平并无显著差异（图1C）。这些结果表明，FH中脂蛋白(a)的增加并不能反映脂蛋白(a)的清除通过LDL受体途径受损。 图1. 脂蛋白(a)的水平与临床FH的严重程度无关 不同的（A）FH致病变异的状态，（B）荷兰脂质诊所网络诊断标准（DLCNC）评分，以及（C）DLCNC FH分类的患者间所表现出来的脂蛋白(a)水平比较。数据展示为平均值±SD。 脂蛋白(a)水平与KIV-2重复和LPA风险 等位基因相关 在BCFH队列中，转化的脂蛋白(a)水平与KIV-2重复次数呈显著负相关（图2A）。携带1或2个rs10455872-G 或 rs3798220-C LPA风险等位基因的患者，其转化脂蛋白(a)水平明显高于非携带者（图2B和2C）。此外，相对于非FH血脂异常患者，BCFH队列中携带1个或更多rs10455872-G风险等位基因的患者百分比显著更高（图2D），但rs3798220-C风险等位基因的分布间则无显著差异（图2E）。 图2 FH患者中的脂蛋白(a)水平与KIV-2重复序列和LPA风险等位基因相关 英国哥伦比亚FH（BCFH）队列中不同数目的（A）Kringle IV 2型（KIV-2）重复，（B）rs10455872-G风险等位基因及（C）rs3798220-C风险等位基因的患者间所表现出来的脂蛋白(a)水平比较。数据展示为平均值±SD。比较BCFH队列和家族性混合型高脂血症（FCH）队列中携带1或2个拷贝的（D）rs10455872-G和（E）rs3798220-C的个体百分比。ns=无显著差异, *p < 0.05, **p < 0.01, ****p < 0.0001. 脂蛋白(a)升高增加FH临床诊断的可能性 通过调整LDL-C值估计脂蛋白(a)对总胆固醇值的贡献，并重新计算DLCNC评分，使得16.6%的患者（65/391）不被诊断为FH。而21位患者（5.4％）的DLCNC诊断从“确诊”降为可能性更低的FH，而9例患者（2.3％）直接变为“不太可能”的FH（图3A）。当基于脂蛋白(a)对LDL-C水平进行校正后，LDL-C≥ 5 mmol/l患者的百分比从73.1％显著降低至60.6％（图3B）。此外，携带或不携带基因变异的个体之间的脂蛋白(a)水平也无统计学差异（图3C）。 图3. 脂蛋白(a)升高与FH之间的相关性 (A) 根据荷兰脂质诊所网络诊断标准（DLCNC），使用未校正和校正后的LDL-C水平对英国哥伦比亚FH（BCFH）队列的患者进行分类。(B) 校正和未校正脂蛋白(a)的LDL-C基线水平≥5mmol/L的患者百分比。(C) 在英国生物样本库队列人群中有（n=221）和无（n=37,265）遗传确定的FH个体中观察到的脂蛋白(a)水平的密度分布。***p < 0.001。 表型相关性研究 表型相关性研究表明，脂蛋白(a)基因评分与冠状动脉疾病、外周血管疾病和主动脉瓣狭窄相关的大量诊断、手术和药物使用的风险显著相关（图4）。其中，“动脉粥样硬化性心脏病”的初步诊断与脂蛋白(a)遗传评分最为显著相关。 图4. LPA遗传评分与19,202个健康相关表型的全表型关联分析 总 结 图5. 由于出现严重临床表现的可能性增加，脂蛋白(a)升高可导致FH个体的确认偏倚。LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇。 如图5的总结所示，FH患者的脂蛋白(a)水平升高是由于LPA变异频率增加而导致的LDL-C水平升高、早发冠状动脉疾病，及阳性心脏病家族史，从而最终导致临床确认偏倚。针对鉴别FH、脂蛋白(a)升高或结合两者的临床及实验室研究对准确诊断、危险分层和治疗策略具有重要意义。值得注意的是，同时具有脂蛋白(a)升高和FH的患者发生ASCVD的风险最大，可从降低LDL-C和脂蛋白(a)的干预中获益。 参考文献： Mark Trinder, Maria L. DeCastro, Hawmid Azizi, et al. Ascertainment Bias in the Association Between Elevated Lipoprotein(a) and Familial Hypercholesterolemia.J Am Coll Cardiol. 2020 Jun 2; 75(21): 2682-2693.
